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                                              淺析人工智能/ 機器學習用于藥品開發——基于FDA 討論文件的探討
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                                              淺析人工智能/ 機器學習用于藥品開發——基于FDA 討論文件的探討

                                              • 分類:新聞中心
                                              • 作者:中國食品藥品監管雜志
                                              • 來源:https://mp.weixin.qq.com/s/TSm3IwiKVVUX2qFy3pMlUA
                                              • 發布時間:2023-08-21 15:17
                                              • 訪問量:

                                              【概要描述】淺析人工智能/ 機器學習用于藥品開發

                                              淺析人工智能/ 機器學習用于藥品開發——基于FDA 討論文件的探討

                                              【概要描述】淺析人工智能/ 機器學習用于藥品開發

                                              • 分類:新聞中心
                                              • 作者:中國食品藥品監管雜志
                                              • 來源:https://mp.weixin.qq.com/s/TSm3IwiKVVUX2qFy3pMlUA
                                              • 發布時間:2023-08-21 15:17
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                                              引用本文

                                              姚立新.淺析人工智能/ 機器學習用于藥品開發——基于FDA 討論文件的探討[J].中國食品藥品監管.2023.07(234):44-57.

                                               

                                              淺析人工智能/ 機器學習用于藥品開發

                                              ——基于FDA 討論文件的探討

                                              Analysis of the Application of Artificial Intelligence /Machine Learning in Drug Development: Based on FDA Discussion Paper

                                               

                                              姚立新

                                              國家藥品監督管理局南方醫藥經濟研究所

                                              YAO Li-xin

                                              NMPA Institute of Medical Economics

                                               

                                              Abstract

                                               

                                              摘  要

                                               

                                              人工智能/ 機器學習(AI/ML)用于醫藥產品臨床前、臨床開發、生產、上市后監測,有望對醫藥產品開發和使用帶來深刻影響,同時對制藥行業和藥品監管帶來機遇和挑戰。為促進相關領域的監管工作,2023 年5 月FDA 發布《人工智能和機器學習用于藥品與生物制品開發的討論文件》。本文通過對討論文件的探討,概述了 AI/ML 在藥品開發過程中的運用現狀和潛在用途,以及FDA 運用AI/ML 的經驗,并介紹了在藥品開發過程中運用AI/ML 的考量因素,旨在推動創新技術在醫藥產品領域的運用,挖掘更多潛在效能。

                                               

                                              The application of artificial intelligence/machine learning (AI/ML) in preclinical, clinical development, manufacturing,and post-marketing surveillance of pharmaceutical products and devices is expected to have a profound impact on drug product development and use, while also posing challenges to the pharmaceutical industry and regulatory bodies. In order to promote regulatory work in related areas, the FDA released the Using Artificial Intelligence & Machine Learning in the Development of Drug & Biological Products: Discussion Paper and Request for Feedback in May 2023. This paper provides an overview of the current status and potential uses of AI/ML in drug development from the perspective of the discussion paper.It also highlights the experience of FDA in using AI/ML and introduces the considerations for using AI/ML in drug development,aiming to promote the application of innovative technologies in the pharmaceutical products field and explore its potential efficacy further.

                                               

                                              Key words

                                               

                                              關鍵詞

                                               

                                              人工智能;機器學習;醫藥產品;開發

                                               

                                              artificial intelligence; machine learning; pharmaceutical product; development

                                               

                                              為進一步推動相關領域的監管工作,2023 年5 月,美國食品藥品監督管理局(FDA)藥品審評與研究中心(CDER)、生物制品審評與研究中心(CBER)、器械與放射衛生中心(CDRH)數字醫療卓越中心(DHCoE)聯合發布《人工智能和機器學習用于藥品與生物制品開發的討論文件》(Using Artificial Intelligence & Machine Learning in the Development of Drug & Biological Products :Discussion Paper and Request for Feedback)[1],就在藥品、醫療器械(包括藥械組合產品)開發中運用人工智能和機器學習向利益攸關方征詢建議、意見。

                                               

                                              數據采集和生成工具領域快速發展的技術創新,加上性能強大的信息管理、交換系統和先進的計算能力,有望改變藥品開發和使用方式[2]。這一不斷發展的創新生態系統,對制藥行業和藥品監管帶來了獨特的機遇和挑戰,如何抓住機遇、充分發揮創新潛力,更好地服務公眾,成為藥品監管機構、制藥行業與利益攸關方共同面臨的問題。

                                               

                                              在整個藥品開發過程中,如何充分利用人工智能和機器學習等創新技術,需要藥品監管機構、制藥行業與利益攸關方達成共識,建立有效的交流、對話、協作機制。根據國際醫療器械監管機構論壇(IMDRF)人工智能醫療器械工作組(AIMD WG)N67《 機器學習賦能醫療器械:關鍵術語和定義》(Machine Learning-enabled Medical Devices: Key Terms and Definitions),人工智能(artificial intelligence,AI)屬于計算機科學、統計學和工程學的一個分支,使用算法或模型來執行任務與機器學習等,做出決策,開展預測[3]。機器學習(machine learning,ML)被認為是AI 的一個子集,允許ML 算法通過對數據的分析來開發ML 模型,無需編程經驗。AI/ML 涉及藥品開發、臨床試驗、生產和上市后安全監測等階段[3]。

                                               

                                              《機器學習賦能醫療器械:關鍵術語和定義》中概述的多項AI/ML 科學與監管科學原則,可能適用于所有醫藥產品,包括與藥品一同使用的醫療器械的開發(包括但不限于組合產品、配套器械和補充器械)。討論文件中涉及的醫療器械,包括幫助識別確認藥品不良反應、幫助定量給藥的醫療器械。

                                               

                                              討論文件旨在與包括學術團體、研究機構和技術開發機構在內的利益攸關方,促進相互學習和討論。了解認識一些涉及相關技術運用的初步想法和考量因素,熟悉FDA 現行決策、舉措、規范和適用法規,對新進入藥品開發和人體受試者研究領域的機構尤其有益。

                                               

                                              1 討論文件的主題介紹

                                               

                                              討論文件涉及AI/ML 現狀和潛在用途前景、AI/ML 運用的考量因素、后續步驟和利益攸關方參與3 個主題,分述如下。

                                               

                                              1.1 AI/ML 現狀和潛在運用前景

                                               

                                              FDA 認識到AI/ML 具備增強藥品開發的潛力,包括有助于為患者更快提供安全有效的藥品;提供更廣泛的藥品可及途徑,從而提高健康公平性;提高制藥質量;提高藥品安全性;開發新藥和新藥物類別,以及個體化療法。討論文件提供AI/ML 的用例,突出AI/ML 在整個藥品開發過程中的潛在影響,同時概述FDA 對藥品開發中采用AI/ML 的經驗,列舉可能適用或不適用于FDA 的用例,促進共同交流,確定對未來監管清晰度可能有所幫助的領域。

                                               

                                              1.2 AI/ML 運用的考量因素

                                               

                                              FDA 認識到AI/ML 等新興創新技術的潛在問題和風險,并將分享初步考量,征詢關于如何幫助確保在藥品開發過程中負責任地使用AI/ML 的建議、意見。需要制定在不同應用場景中使用AI/ML 的通用原則、標準和規范,探討在將AI/ML 用于藥品開發活動時可能特別適用的原則和考量。FDA 認識到在藥品開發中運用AI/ML 是多樣化的,需要仔細評價,考慮具體運用環境。采用基于風險的方法來評價和管理AI/ML 的運用,助力創新,保護公眾健康。

                                               

                                              1.3 后續步驟和利益攸關方參與

                                               

                                              FDA 重視與所有利益攸關方相互學習和接觸的機會,關注建立對AI/ML 系統及其在藥品開發中快速發展的潛在用途和考慮的共同理解。為了啟動監管機構與利益攸關方的廣泛對話,關注相關議題的各方需要各抒己見,積極參與。

                                               

                                              2 AI/ML 在藥品開發過程中的運用現狀和潛在用途

                                               

                                              藥品開發過程是一個連續的迭代活動,并不具備嚴格的線性特征,但出于簡單起見,從藥物發現和臨床研究到上市后安全監測和先進制藥等藥品開發的不同階段來描述AI/ML 用途。AI/ML還可用于支持藥品開發的真實世界數據和來自數字醫療技術數據處理。在不同的藥品開發用例中,AI/ML 也同樣面臨挑戰和考量。

                                               

                                              2.1 藥物發現

                                               

                                              早期藥物發現是AI/ML 受到關注和被采用的主要領域之一。AI/ML 已用于藥物靶點識別、選擇和優先級確定,以及藥物發現的化合物篩選和藥物設計中。

                                               

                                              2.1.1 藥物靶點識別、選擇和優先級確定

                                               

                                              藥品開發早期階段,通常依賴于初步確定候選藥物所需的適用生物靶點。以此作為起點,可以利用AI/ML 來分析和綜合來自現有科學研究、出版物和其他數據來源的大量信息,識別確定生物靶點和闡明疾病關系的過程。來自健康人群和特定疾病患者的可用基因組、轉錄組、蛋白質組和其他數據源的增長,為生物靶點的選擇提供重要機會。這些數據集通常是復雜的,來源各異,可以很好地借助AI/ML 方法[4]。

                                               

                                              在現有驗證數據的基礎上,AI/ML 可用于挖掘和分析這些大型多組學和其他數據集,提供有關生物靶點的潛在結構和功能,預測相關靶點在疾病路徑中的作用[5-6]。盡管在早期靶點識別和優先排序中采用AI/ML 有助于提高藥品開發的效率和效果,但需要通過后續研究驗證生物靶點在相關疾病中的作用[4]。

                                               

                                              2.1.2 化合物篩選和設計

                                               

                                              發現具有潛力的候選藥物,通常需要對化合物庫進行大量的虛擬或實驗篩選,然后進一步完善候選化合物對生物靶點的特異性和選擇性。在化合物篩選領域,AI/ML 的潛在用途包括預測化合物化學性質與生物活性,并根據化合物對靶點特異性和親和力預測潛在療效與不良事件[4,7-8]。

                                               

                                              AI/ML 也可用于進一步闡明藥物- 靶點間的相互作用,提供可能與相同靶點相互作用的藥物類別預測或類似的作用機制,根據分子已知特征預測分子毒性,指導藥物改變用途(drug repurposing)。使越來越多來自各種來源(例如,電子病歷、臨床試驗登記)獲得的適用的真實世界數據(來自電子病歷、登記和數字醫療技術)受益,利用AI/ML 的藥物改變用途,有助于確定先前未知的藥物對疾病路徑的影響[9]。

                                               

                                              此外,AI/ML 還可以加速從頭藥物設計(de novo drugdesign)[10]。例如,AI/ML 可用于幫助預測靶標蛋白的三維結構,為化學合成和候選藥對靶標的潛在影響提供信息,包括預測親和力和潛在毒性[11-13]。值得注意的是,在3D 結構預測中需要慎重使用AI/ML,原因在于很多針對藥用開發的蛋白質經過密碼子優化(伴以多個同義突變),對蛋白質結構的影響仍處于積極探索中[5,11]。

                                               

                                              2.2 非臨床研究

                                               

                                              非臨床研究包括體外和體內研究,旨在進一步推動潛在的治療方法進入人體臨床研究開發。新藥開發過程中的非臨床研究,可以在開發的各個階段進行:在臨床研究之前,與臨床開發同時進行,甚至在獲批上市后也可以開展。非臨床研究包括采用實驗動物開展的藥代動力學、藥效學和毒理學研究;在動物模型中開展的體外和體內機制探索研究;器官芯片和多器官芯片系統;細胞檢測平臺數據可利用AI/ML(例如,計算建模和模擬技術)來評估毒性、探索機制模型和開發體內預測模型[14-18]。

                                               

                                              藥代動力學(PK)用于描述藥物吸收、分布、代謝和排泄的時間過程。藥效學(PD)探討人體對藥物的生物響應。將PK 和PD 整合到一個模型中,該模型可以描述當使用某種劑量或給藥方案時,藥物效果將如何隨時間變化。藥品開發中采用PK/PD 模型已有數十年歷史,包括非臨床和臨床階段[19]。隨著計算工具、技術以及建模平臺的可用性不斷進展,運用基于生理的藥代動力學(PBPK)和藥代動力學/ 藥效學(PBPK-PD)建模也隨之增加[20]。目前正在探索PK/PD 建模采用更多新的AI/ML 算法,包括人工神經網絡模型和樹狀模型。遞歸神經網絡是一種常用于分析時間序列數據的ML 算法,可用于高度復雜的PK/PD 數據分析領域,以補充傳統的PK/PD 模型,并有可能提高非臨床和臨床應用的準確性[21]。

                                               

                                              2.3 臨床研究

                                               

                                              臨床研究通常包括Ⅰ ~ Ⅲ期臨床試驗,用于評價在研藥品安全性和有效性。簡化和推進臨床研究成為AI/ML 在藥品開發中最重要的應用領域之一。例如,采用AI/ML 分析來自干預性研究(也被稱為臨床試驗)和非干預性研究(也被稱為觀察性研究)的大量數據,用于判斷藥品安全性和有效性。AI/ML 有可能為非傳統試驗的設計和效率提供參考,例如分散式臨床試驗。此外,AI/ML 還可用于從電子病歷、醫保理賠或其他數據源提取真實世界數據的試驗;用于分析、解讀來自數字醫療技術的數據;用于改善臨床試驗運行,幫助鎖定、招募參與臨床試驗的目標患者人群,提高臨床試驗運行效率。

                                               

                                              2.3.1 患者招募

                                               

                                              AI/ML 越來越多用于參與者有可能從中受益的新藥臨床試驗。這類臨床試驗采用AI/ML 挖掘大量數據,例如來自臨床試驗數據庫、試驗公告、社交媒體、醫學文獻、臨床試驗登記及電子病歷的結構化與非結構化數據。AI/ML也可用于將個人與試驗匹配[22]。盡管這些算法是在大量的患者數據和過去試驗的入選標準上訓練出來的,但重要的是要確保充分代表可能的人群??赡苁褂迷撍幬锶巳旱拇硇裕ɡ?,性別、種族等),建立和采用匹配算法,確認在招募過程中實現了公平入組。在未來,這些技術如果得到適當的驗證,能夠繼續在匹配個人與研究性治療方面發揮越來越大的作用。

                                               

                                              2.3.2 試驗參與者選擇和分層

                                               

                                              對于旨在證明藥品和生物制品有效性的臨床研究,采用富集策略可以幫助選擇試驗參與者[23]。研究者已探索將AI/ML 作為臨床研究的一部分,根據基線特征(例如,人口統計學信息、臨床數據、生命體征、實驗室、醫學影像數據和基因組學數據)預測個體參與者的臨床結局[24-28]。這種預測模型可用于臨床試驗患者富集(例如,識別確認高風險參與者或更有可能對相關治療產生響應的參與者)。AI/ML 算法用于隨機化之前的患者評估和選擇,可能會減少變異性并提高研發效能[29]。

                                               

                                              除了用于富集策略外,如果AI/ML 模型可以在實施研究性治療之前預測嚴重不良事件的概率,還可通過預測模型將參與者分層。根據對這些嚴重不良事件的預測風險,可將參與者分層為不同小組,然后予以相應監測,或根據所預測的不良事件嚴重程度予以剔除。

                                               

                                              2.3.3 劑量/ 給藥方案優化

                                               

                                              AI/ML 可用于描述和預測給藥后的PK 曲線。還可在考慮存在混雜因素情況下,用于研究藥量與響應之間的關系。這類模型可用于優化研究的劑量/ 給藥方案選擇。包括幫助數據數量有限的特殊人群, 例如, 針對罕見病患者、兒童和孕婦進行劑量優化[30-31]。

                                               

                                              2.3.4 參與臨床試驗的患者依從性

                                               

                                              在臨床試驗期間,AI/ML 可以通過工具來監測和改善患者依從性。例如,通過智能手機提醒,或通過智能藥盒和目視確認工具實現電子跟蹤用藥,以及電子追蹤錯過的臨床診視,從而觸發不依從警報[32]。在臨床研究中,AI/ML 用于提高用藥依從性的實例包括數字生物標志物的應用,例如面部、聲音表達,以遠程方式監測依從性。

                                               

                                              2.3.5 患者保持

                                               

                                              AI/ML 有可能通過啟用相關工具,例如AI 聊天機器人、語音輔助和智能搜索,改善參與者獲取相關的試驗信息。AI/ML 也可用于減少參與者負擔。通過使用被動數據采集技術,以及從臨床實踐或研究中產生的可用數據中提取更多信息[33]。此外,來自數字醫療技術和其他系統的數據可用于建立患者檔案,以潛在地預測退出和不良事件,確保參與者的保留。

                                               

                                              2.3.6 臨床試驗場所選擇

                                               

                                              可利用AI/ML 優化臨床試驗運行,幫助確定哪些場所具有成功試驗的最大潛力,幫助相關場所確定流程方面的差距。例如,使用相關算法來評價試驗場所的表現,并根據相關場所的其他試驗數據,幫助確定哪些場所落后于項目進度的風險可能較高。

                                               

                                              2.3.7 臨床試驗數據采集、管理和分析

                                               

                                              (1)數據采集。數字醫療產品,例如與無線、智能手機連接的產品、可穿戴設備、植入式器械和攝入式器械,正越來越多地被用于臨床試驗,用于采集客觀、可量化、縱向、連續的生理數據。此外,很多數字醫療產品采用AI/ML,作為數字醫療產品內嵌算法,用于從數字醫療產品采集生成的數據,用于預測慢性疾病病況及其對治療的響應[34],或識別確定潛在病癥的新特征[35]??刹捎肁I/ML 來分析應用這些產品對臨床受試者開展的持續監測所產生的大量和多樣化數據。包括采用AI/ML 來幫助評估通過多個數字醫療產品采集的多個具體測量值組合而成的多模態數據和綜合測量值[36]。

                                               

                                              (2)數據管理。AI/ML 可用于一系列的數據清理和整理,包括重復參與者的檢測和缺失數據值估算[37],以及協調不同藥品開發項目受控術語的能力。在藥品開發項目中統一受控術語(controlled terminology),受控術語是與臨床數據交換標準協會(Clinical Data Interchange Standards Consortium ,CDISC) 定義的數據集中的數據項一起使用的代碼列表和有效值的集合。受控術語提供在符合CDISC 的數據集中提交給FDA和PMDA 所需的值[38]。

                                               

                                              AI/ML 的使用也可以通過使用監督和無監督學習來大大加強數據整合工作,和無監督學習來幫助整合以各種格式提交的數據并進行數據質量評估。此外,AI/ML 還可用于通過對個人身份信息的屏蔽和去標識來進行數據整理。信息,創建元數據,以及搜索和檢索存儲數據。這些應用有可能提高數據的準確性,并提高為分析準備數據的速度。

                                               

                                              (3)數據分析。AI/ML 已用于分析從電子病歷、醫保理賠和疾病登記處等來源提取的大量多樣而復雜的真實世界數據。此外,目前正在積極探索在預測性建模和反事實模擬中使用AI/ML,為臨床試驗設計提供信息。例如,虛擬臨床試驗(in-silico clinicaltrial)利用計算建模和模擬來評估候選藥物,采用虛擬隊列模擬參與者,能夠代表所需參與者群體的真實變異性[39]。AI/ML 能夠在這些情況下,幫助評估大量的反事實模擬,在開展人體試驗前預測試驗結果。

                                               

                                              在更具個體化的層面上,AI/ML 也可用于患者的數字孿生。數字孿生屬于新興的方法,有可能用于臨床研究。為了創建患者的數字孿生,AI/ML 可以用來構建個體的計算機表示或復制品,這些表示或復制品可以隨著時間的推移動態反映分子和生理狀態(圖1)[40-42]。與接受在研藥品治療的臨床試驗參與者相比,數字孿生有望提供一份全面、縱向和計算生成的臨床記錄,描述如果特定參與者接受安慰劑治療時可能會發生的情況。

                                               

                                              (4)臨床終點評價。臨床終點評價是評估臨床試驗中醫療干預措施的安全性和有效性的關鍵所在。啟用AI/ML 的算法,可以檢測一組體征和癥狀,識別確定潛在的安全信號,幫助實時檢測出存在安全問題的病例[43-44]。AI/ML 可用于協助評估臨床試驗期間從不同來源(例如,數字醫療產品、社交媒體)獲取的結果,包括由大量數據組成的結果,手動審查可能不切實際。

                                               

                                              2.4 上市后安全監測

                                               

                                              藥物警戒(PV)指與檢測、評估、了解和預防不良事件或所有其他藥品相關問題(包括用藥差錯和產品質量問題)的科學研究和活動。上市后安全監測,或獲批后的藥物警戒活動,包括與使用人用藥品和生物制品有關的不良事件的上市后安全報告。個案安全報告(ICSR) 用于向FDA 報告不良事件的上市后報告,作為上市后安全監測中潛在藥物安全問題的重要數據源。ICSR中的臨床信息,包括一種或多種可疑產品,以及與產品使用相關的時間信息以及患者病史、臨床過程和結局中的不良事件。完整、準確報告ICSR,對了解藥物的安全性至關重要。由于ICSR 數量增加等原因,正在探索AI/ML 應用程序來幫助處理和評估監管機構內的ICSR 提交[45-46]。

                                               

                                              2.4.1 案例處理

                                               

                                              ICSR 處理過程中,有可能使用AI/ML 自動處理。ICSR 中不良事件數據來源的數量和復雜性都在增加,包括來自患者自我報告、臨床試驗、電子病歷、社交媒體、電話、電子郵件、文獻、患者登記、理賠數據和獲批后安全研究[47]。采用AI/ML 檢測源文件的信息,有助于識別確認提交給ICSR 的不良事件。已開始探索采用AI/ML 從文獻中檢測和評估事件關聯,篩選社交媒體中報道的不良事件[48-51]。

                                               

                                              在從數據源中識別、確認不良事件后,AI/ML 可用于案例有效性、案例優先級、重復案例檢查、編碼和質量控制。使用AI/ML 可以幫助識別一個案例是否為有效案例,這包括確定一個案例是否包含最低的報告要求,例如可識別的患者、可疑藥品或生物制品、不良事件和可識別報告人[52-53]。在病例入組過程中,為了幫助確定病例的優先次序,AI/ML 被用來按預期性(不良事件是否已知并被收錄于產品標簽中)對不良事件進行分類[47,52]。正在使用AI/ML 自動進行重復檢查,以確定該病例是否確實重復,屬于先前已有記載病例的后續版本,還是新病例。另一個應用AI/ML 的領域是將ICSR 中記錄的不良事件編碼為結構化醫學術語,用于質量控制[54]。

                                               

                                              2.4.2 病例評估

                                               

                                              不良事件案例需要經過臨床評價。案例評估包括評價藥物和不良事件之間的因果關系的可能性,以及評價相關案例的結局。根據因果關系評價中使用的相關特征,開發一個AI 模型;模型需經過訓練、驗證和測試,根據藥物和不良事件之間因果關系的概率,對病例分類[55]。AI/ML 也被應用于確定ICSR 結果的嚴重性,用于支持案例評估,同時有助于及時提交需要快速報告的個別案例[47]。

                                               

                                              2.4.3 病例提交

                                               

                                              一般情況下,病例處理的最后一步是提交ICSR。AI/ML 算法已用于自動向FDA 提交ICSR 規則。ICSR 需要基于個人匯總[54]。不良事件的匯總報告一般涉及產品安全數據的匯編,按照規定的時間間隔提交。AI/ML 可以用來開發匯總報告,其中包括在一個時間段內發生的特定產品的多個不良事件,用于報告用途[56]。

                                               

                                              2.5 先進制藥

                                               

                                              工業4.0 匯集了多項快速發展的技術,有望為制造商創造出嚴格合規、超級鏈接、數字化的生態系統和醫藥價值鏈[57]。AI/ML 是貫徹、實現工業4.0 的重要推動因素。藥品開發涉及制藥、加工、包裝和存儲藥品的方法、設施和控制,需要確保藥品符合安全性、有效性要求,符合鑒別特性、規格,同時符合質量和純度特征。運用AI/ML 的先進分析技術為藥品制造提供多種可能性,包括加強工藝控制,改善設備可靠性和產量,監測制藥工藝中受控狀態之外的早期警告或信號,檢測反復出現的問題群,防止批次損失。使用AI/ML 來支持制藥業,可以與其他先進制藥技術(例如,過程分析技術、連續制造)一起部署,以實現預期效益。

                                               

                                              AI/ML 也可用于通過預測產品需求、分析生產計劃、估算、減輕潛在中斷的影響以及優化庫存,提高制藥供應鏈的可靠性?;贏I/ML 的方法在藥品生產中的應用,涵蓋從設計到商業化大生產的整個藥品生產周期。

                                               

                                              2.5.1 工藝設計優化

                                               

                                              數字孿生也可用于工藝設計優化。工藝數字孿生是物理過程的數字復制,用于更好地理解、分析、預測和優化工藝性能。對于分析以有限的開發數據為特征的制造工藝,數字孿生尤其有用。AI/ML 模型可利用產品和工藝的現有知識(例如,來自先驗研究、開發計劃和科學文獻),更快地確定最佳工藝參數,減少設計時間和浪費。

                                               

                                              2.5.2 先進工藝控制

                                               

                                              制藥業實施工藝控制已有數十年歷史。傳統的工藝控制將輸入的工藝參數維持在設定點,不能同時改變多個輸入參數,將輸出參數維持在期望的水平,以優化工藝。另外,先進工藝控制允許對工藝進行動態控制,實現預期輸出(圖2)[58]。

                                               

                                              AI/ML 技術,例如神經網絡,輸入實時工藝數據,可用于實現先進工藝控制。這些方法也可用于工藝控制開發,通過使用AI/ML 工具與實時傳感器數據相結合,預測工藝是否處于受控狀態。

                                               

                                              傳感器數據,包括與生產線的智能監控相結合的傳感器數據,用于改善現有生產線的效率和產量。預期將物理、化學知識與AI/ML 技術相結合的先進工藝控制方法將被越來越多地采用,已有數家制藥公司采用這種方法。在這些先進工藝控制應用中,高質量的模型輸入為工藝理解和模型結構提供信息。在與數據驅動的建模相結合時,利用這些強大的輸入,可推導出模型參數,提高模型穩健性。

                                               

                                              2.5.3 智能監控和維護

                                               

                                              制造過程可以實現自動化和實時監控,在不影響產品質量的前提下,實現更為有效的庫存管理,縮短交貨時間,提高產率。AI/ML 方法可用于監測設備和檢測偏離正常性能、需要觸發維護活動的情況,減少工藝過程中的停機時間。另一個實例是在質量控制中使用計算機可視化、圖像,例如包裝、標簽或西林瓶圖像,由AI/ML 軟件分析,檢測偏差,確保圖像符合產品給定質量屬性的要求。用AI/ML 方法增強對藥品和包裝的目視檢查,可提高目視檢查控制的準確性和效率。

                                               

                                              2.5.4 趨勢監測

                                               

                                              AI/ML 可用于多個領域,使制藥更加有效、高效,產出更快,浪費更少,在更為知情的情況下做出決策,加強質量控制。目前,工藝偏差分析主要是由質量部門員工和相關主題專家完成。AI/ML 可用于協助審查偏差報告,這些報告包含大量數據或文本,以分析與制造有關的偏差趨勢,將相關問題聚類,優先考慮主動持續改進的領域。僅靠人工審查偏差趨勢非常耗時,因此借助AI/ML 可以加快識別確認根本原因的過程。AI/ML 方法與工藝性能(Ppk)和工藝能力(Cpk)指標相結合,可用于主動監測生產操作趨勢和失控事件,預測觸發整改與預防措施有效性評價的限度。

                                               

                                              3 FDA 在藥品開發過程中使用AI/ML 的經驗

                                               

                                              FDA 認識到在整個藥品開發周期中越來越多地采用AI/ML,及其在加速開發安全、有效的藥品方面的潛力。AI/ML 越來越多地被整合到FDA 積極參與的領域中,包括臨床試驗設計、數字醫療技術和真實世界數據分析。在過去的幾年里,引用AI/ML 的申請數量迅速增長。2021 年, 涉及AI/ML 的藥品和生物制品申請材料增加到100 余份[59]。這些申請跨越了一系列的治療領域,AI/ML 在申請中的用途涵蓋藥品開發過程的許多不同領域,從藥物發現、臨床試驗患者富集、終點評估、制藥工藝到上市后安全監測(圖3)。申請提交中涉及AI/ML 最多的是在臨床開發/ 研究階段納入AI/ML。

                                               

                                              FDA 一直支持創新和強有力的AI/ML 的發展, 設立CDER人工智能指導委員會(AISC),該委員會負責協調藥品開發過程中運用AI/ML。CDRH 設立數字醫療卓越中心,通過推進創新方法、促進整個機構的協作,為涉及AI/ML 的藥品申請提交提供咨詢。FDA 正在為基于AI/ML 的器械開發制定框架,包括為嵌入AI/ML 的器械制定預先確定的變更控制計劃,同時正在著手制定醫療器械開發ML 規范的依據。此外,FDA 還組織了各種研討會,召開了患者參與咨詢委員會(Patient Engagement Advisory Committee,PEAC) 會議, 討論數字醫療技術和AI/ML 相關主題。通過與外部學術機構和臨床研究機構合作,促進監管科學研究,涉及穩健性、以用戶為中心的透明度、識別確認和管理,以評估新興AI/ML 產品的安全性和有效性。

                                               

                                              此外,CDER 還制定了新藥創新科技路徑(the Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs,ISTAND)試點計劃,旨在拓展藥品開發工具的類型,包括利用數字醫療技術工具,納入藥物開發工具認證計劃。運用AI/ML,可授予藥物開發工具資質,或可用于幫助解讀、分析傳統藥品開發工具(例如,生物標志物或臨床結局評估),有可能加速新的藥品開發工具評估,加強可供決策采用的證據,加快向患者提供新的治療方法。針對模型提供信息的藥品開發(model-informeddrug development,MIDD),FDA CDER 和CBER 設立MIDD試點項目,以促進開發和應用非臨床和臨床數據來源的基于藥量的生物學和統計學模型。對于MIDD,AI/ML 有助于改善臨床試驗模擬、優化劑量選擇或估算,或加強預測性或機制安全性評估。

                                               

                                              在上市后安全監測領域,FDA 的哨點計劃, 包括CDER的哨點系統(Sentinel System)、CBER 的生物制品有效性和安全性(Biologics Effectiveness and Safety,BEST) 系統, 以及CDRH 的國家衛生技術評估系統(National Evaluation System for health Technology,NEST),正在探索運用AI/ML 方法, 改進現有系統[60-62]。FDA在為期5 年的哨點系統戰略計劃中,概述了使用由先進分析支持、將理賠與電子病歷數據鏈接的目標。哨點系統創新中心計劃采用“四管齊下”的方法,通過將新興的數據科學創新與電子病歷數據用于醫藥產品安全監控,來實施這一計劃。采取的4 項措施包括:①數據基礎設施;②特征工程;③因果推理;④檢測分析[63]。相關的AI/ML 應用,包括自然語言處理(natural language processing,NLP)和從非結構化電子病歷臨床記錄中自動提取特征,用于可計算的表型,以及使用先進的統計和ML 方法從基于電子病歷的變量中改進混雜調整[64-65]。

                                               

                                              CBER 的BEST 系統旨在提供更好的數據源、方法、工具、專業知識和基礎設施,以開展監測和流行病學研究。該計劃的一部分是使用AI/ML 方法來分析電子病歷,預測或更好地了解與使用生物制品和CBER 監管的其他產品有關的不良事件。這項工作也可以加強FDA 對采用AI/ML方法來生成關于產品療效的真實世界證據的理解。

                                               

                                              CDER 也在探索AI 應用,以加強對提交給FDA 不良事件報告系統(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)ICSR 的評估[46]。采用AI/ML 開發信息可視化平臺(Information Visualization Platform ,InfoViP),用于檢測重復的ICSR,按信息質量水平對ICSR 分類,推導出可視化的臨床事件時間軸,用于幫助分析報告的不良事件[66-68]。已經研究了AI/ML 方法來自動識別藥物產品標簽中的不良事件,以支持安全審查員對ICSR 進行分流,促進識別未知或意外的安全問題[69-70]。另一個基于AI 的工具是計算機化標簽評價工具(the Computerized Labeling Assessment Tool,CLAT),用于自動審查標簽、標識, 例如處方信息、包裝盒和容器標簽等。NLP 和ML 也用于探索將FDA 不良事件報告系統 ICSR中的自由文本敘述分類為結構化的醫學詞典用藥差錯術語,以支持人類對編碼質量的審查。此外,通過FDA 的質量量度報告計劃(Quality Metrics Reporting Program),CDER 的新興技術計劃和CBER 的先進技術團隊計劃,FDA 通過讓行業參與進來,獲取AI/ML 在藥品生產中所采用案例的反饋[71-72]。

                                               

                                              FDA 還利用廣泛機構公告(Broad Agency Announcement)等機制,面向監管機構外,公開征集解決新興監管科學優先事項方案,包括利用外部專業知識和基礎設施,對整合和評估用于藥品開發中AI/ML 的方法提供深入了解。

                                               

                                              4 在藥品開發過程中使用AI/ML 的考量因素

                                               

                                              AI/ML 已廣泛用于藥品開發活動,不斷發展。AI/ML 的使用有可能加速藥品開發過程,使臨床試驗更安全、更具效率。然而,評估AI/ML 的使用是否引入了特定的風險和危害非常重要。例如,AI/ML 算法有可能放大基礎數據源中存在的差錯和預先存在的偏倚,當將研究結果被外推到檢測環境之外時,會引起與可推廣性和倫理問題的擔憂。此外,可能由于固有的復雜性,AI/ML 系統可能會表現出可解釋性有限,或者由于專利原因導致不完全透明。這些擔憂導致了對開發可信賴的AI 標準的關注,相關標準有望解決諸如可解釋性、可靠性、隱私權保護、安全性、安全保障和降低偏倚等具體特征。FDA的討論文件首先概述AI/ML 一般應用的考量因素和規范,最后提出問題,以征求利益攸關方對這些考量因素的反饋,進一步確定AI/ML 用于藥品開發的潛在規范,為FDA 進一步確定整個藥品開發過程中應用AI/ML 的機遇和挑戰提供幫助。

                                               

                                              4.1 采用AI/ML 的總體標準與規范

                                               

                                              國際社會和美國聯邦政府越來越重視促進AI 創新和應用,包括促進可信賴的和符合倫理的AI[73-78]。為促進AI 的技術進步而制定跨部門和特定部門標準迅速增加。2019 年8 月,美國國家標準與技術研究院(NIST)發布《美國在人工智能方面的領導地位:聯邦參與制定技術標準和相關工具的計劃》(U.S. Leadership in AI:A Plan for Federal Engagement in Developing Technical Standards and Related Tools),幫助確保技術標準的使用,推動AI 應用的創新、信任和信心[79-80]。該計劃確定了制定AI 標準的幾個重點領域,包括數據和知識、性能測試和報告方法、風險管理和可信度等。國際標準化組織(ISO)、國際電氣和電子工程師協會(IEEE)和國際電工委員會(IEC),也在開發相關的AI/ML 標準和工作產品,解決數據質量、可解釋性和性能等基本問題,此外還在研究某些行業的具體應用。由美國機械工程師協會(ASME)制定核查和驗證(V&V 40)風險知情的可信度評估框架,用于評價醫療器械計算模型的可信度[81],之后被用于模型提供信息的藥品開發中[82-83]。V&V 40 標準并非專門針對AI/ML 開發,沒有具體規定活動或定義標準,為確定模型在特定使用或應用環境下的可信度,針對醫療器械和模型提供信息的藥品開發,對該標準做出相應調整[84-85]。

                                               

                                              除了用于評估醫療器械計算模型預測能力的V&V 40 標準外,FDA、加拿大衛生部和英國藥品與健康產品管理局(MHRA)聯合發布10 項指導原則,為使用AI/ML 的醫療器械制定機器學習規范(GMLP)提供依據。該指導原則包括采用產品全生命周期的方法,在整個產品開發過程中利用多學科專業知識,深入了解如何將模型整合到臨床工作流程中。這些原則還強調在臨床研究人群中充分代表年齡、性別、種族等的重要性;控制偏倚;提高普遍適用性;提供足夠的透明度,提供清晰和必要的信息,例如產品的預期用途和適應癥,用于測試和訓練模型的數據,以及已知的局限性。GMLP 強調監測已部署的模型性能和管理模型再培訓風險的重要性。FDA CDRH 之前曾討論過GMLP 對醫療器械的作用,并在2019 年發布關于修訂基于AI/ML 的醫療器械軟件(SaMD)的擬議框架。該框架提出了一個預先確定的變更控制計劃機制,申辦方可以主動指定對包含AI/ML 的設備軟件的擬定修改,以及用于確保其安全性和有效性的方法,為AI/ML 支持的器械奠定基礎,提高適應性[86]。

                                               

                                              盡管上述標準、規范并非專門為藥品開發而制定,但探討這些標準對藥品開發和計劃與藥品一起使用的醫療器械開發的效用和適用性,以確保一致性和連貫性。

                                               

                                              4.2 藥品開發中AI/ML的考量因素和規范討論

                                               

                                              根據AI/ 分子生物學在藥品開發中的多個應用領域,FDA 正在考慮相應的方法,以便在不斷擴展的知識體系,以及在對藥品開發中使用AI/ 分子生物學的機會和挑戰的清晰認識的支持下,對在藥品開發中的采用AI/ML 提供監管清晰度。雖然討論文件第Ⅲ.A 節中概述的某些標準和實踐有可能被調整以解決藥品開發中AI/ML 的使用問題,但在藥品開發中使用AI/ML 可能會引起特定的挑戰,可能需要重視其他考量因素。FDA 強調,不應將討論文件視為FDA 的指南或政策,指南文件也不意味著在藥品開發中采用AI/ML 的所有具體方法。指南文件用于反饋利益攸關方的看法,為將來與利益攸關方討論,為將來的監管活動提供幫助、提供信息。

                                               

                                              根據美國政府問責局AI 問責框架的總體原則,FDA 的CDER、CBER、CDRH(包括DHCoE)旨在與利益攸關方展開討論,并就藥品開發中的AI/ML 的3 個關鍵領域征求意見。這3 個關鍵領域包括:①以人為主導的治理、問責制和透明度;②數據質量、可靠性和代表性;③模型開發、性能、監控和驗證。采用基于風險、AI/ML 特定使用環境所帶來的風險水平相稱的措施。

                                               

                                              4.2.1 以人為主導的治理、問責制和透明度

                                               

                                              以人為主導的AI/ML 治理,有助于確保遵守法律和倫理價值觀,問責制和透明度對于發展值得信賴的AI 至關重要。這種治理和明確的問責制可延伸到藥品開發過程中AI/ML 的計劃、開發、使用、修改和叫停等各個環節。

                                               

                                              作為治理的一部分,可以采用考慮使用環境的風險管理計劃來識別確定和減輕風險。這種方法可以通過跟蹤、記錄關鍵步驟和決策,包括所有偏差的根本原因,以及警惕性監督和審計的流程,來幫助指導文檔、透明度和可解釋性的級別。透明度和文件記錄可提供有關AI/ML 的最初規劃、開發、功能以及在具體使用環境中所有修改的關鍵見解,可解釋性可提供產出的附帶證據或理由。

                                               

                                              討論文件提出的問題包括:①在藥品開發中采用AI/ML 的哪些具體用例或應用,最需要額外的監管清晰度;②對于在藥品開發中采用AI/ML,透明度意味著什么[ 例如,透明度可以被認為有關AI/ML 模型的適用信息,涵蓋使用、開發、性能以及(如果存在)邏輯],清晰地傳達給監管機構與其他利益攸關方的程度[87];③根據所積累的經驗,在藥品開發過程中使用AI/ML,透明度的主要障礙和促進因素,以及所涉及的情況;④ AI/ML 用于藥品開發時,在人為參與方面,利益攸關方有哪些基于風險的、有意義的好做法;⑤制定了哪些規程加強和實現可追溯性和可審計性;⑥如何管理質量標準出臺之前的活動,以及如何捕捉和監測變更,確保在藥品開發中安全和有效地采用AI/ML。

                                               

                                              4.2.2 數據質量、可靠性和代表性

                                               

                                              AI/ML 對用于訓練、測試和驗證的數據的屬性或特征特別靈敏。盡管并非AI/ML 特有,但通常情況下,缺失的數據、偏倚和數據漂移均為重要的考量因素。確保數據質量、可靠性以及數據適合使用(即與特定的預期用途和人群相關)成為關鍵。需要加以考慮的潛在的數據相關問題包括以下幾個方面。

                                               

                                              偏倚:AI/ML 可能會放大基礎輸入數據中預先存在的偏倚。美國國家標準與技術研究院發布文件,闡述了來自人為、系統和統計學/ 計算的三類偏倚(圖4),以及如何在委托、設計、開發和部署可用于生成預測、建議或決策的AI 技術(例如,算法決策系統)中發生,AI 系統在什么情況下可能造成社會危害[88]。

                                               

                                              完整性:數據完整性、一致性和準確性[89]。

                                               

                                              隱私權和安全保障:數據保護和隱私權,與數據分類和系統技術特征有關。

                                               

                                              溯源:記錄一段數據(在數據庫、文檔或數據倉庫中)的來源,同時解讀如何以及為什么到達現行位置[90]。溯源描述了元數據或有關數據的額外信息,可以幫助回答諸如誰創建數據以及何時創建數據等問題[91]。

                                               

                                              相關性:有充分數據可供使用,并適用于預期用途。

                                               

                                              可復制性:旨在回答相同問題、各自獲取數據的多項研究獲得一致結果[91]。在過程的早期明確數據訪問權非常重要。

                                               

                                              可重復性:使用相同的輸入數據、計算步驟、方法和代碼以及分析條件,獲得一致結果[92]。盡管不能確認有效性,但需要可重復性所需的透明度,對設計和操作決策的有效性開展評估[93]。

                                               

                                              代表性:對生成證據的樣本與目標人群有足夠的相似性的置信度。在患者體驗數據的背景下,代表性包括樣本的體驗、觀點、需求和優先事項與預期的患者群體充分相似的程度[94]。

                                               

                                              所涵蓋的問題包括:①在藥品開發過程中,AI/ML 還有哪些額外的數據考量;②開發機構、制造商和其他利益攸關方目前采用哪些做法來幫助確保AI/ML 的完整性或解決這些問題,諸如偏倚、數據缺失和其他數據質量考慮,有利于在藥品開發中使用AI/ML ;③利益攸關方采用了哪些關鍵做法來幫助確保數據隱私權和安全保障;④利益攸關方采用了哪些關鍵做法來幫助解決可重復性和可復制性問題;⑤開發機構采用了什么樣的流程來識別確定和管理偏倚。

                                               

                                              4.2.3 模型開發、性能、監控、驗證

                                               

                                              在評估AI/ML 模型的開發和性能時,所采用的模型是重要的考量因素,包括通過預先指定步驟的做法和明確記錄開發和評估模型的標準??紤]模型風險和可信度可能也很重要;可信度目標與相關措施的選擇受制于模型風險??尚哦戎柑囟ㄊ褂铆h境下計算模型預測能力的可信程度。包括在可行的情況下,記錄組件層面(例如,模型和非水平組件,包括指標和評估每個組件的性能和結果)和系統層面(例如,評價方法、性能指標和結果)的性能和方法,以衡量不確定性??尚哦鹊淖C明通常包括一種基于風險的方法,即呈現最高風險的用途通常需要標準最高的證據,根據相關風險需要有梯度的證據(即為非嚴重醫療狀況的早期藥物開發提供信息,而為關鍵醫療狀況評估藥物安全性和有效性)。模型風險由模型影響(模型在特定決策的全部證據中的權重)和決策后果(錯誤決策的潛在后果)2個因素決定,這2 個因素取決于相關的使用環境。

                                               

                                              在平衡性能和可解釋性方面,考慮AI/ML 模型復雜性非常重要。在確定復雜模型(例如,人工神經網絡模型)具有相似性能的情況下,選擇更為傳統和更為簡明(即參數更少)的模型,可能具有整體優勢。

                                               

                                              監測和記錄AI/ML 模型的監測工作很重要,確??煽?、相關,并在一段時間內保持一致。包括記錄監測結果和為確保AI/ML 產生預期結果而采取的所有整改措施。隨后的評估(例如,上市后的安全監測、監督)可以提供關于流程和真實世界模型性能的寶貴反饋。真實世界模型性能包括可由真實世界數據采集和監測支持的具體應用,例如電子病歷、產品、疾病登記等?;谡鎸嵤澜缧阅艿脑儆柧?,能夠為模型性能提供重要的深入了解,在這種再訓練之后,監測和記錄AI/ML模型以適當地管理風險可能變得很重要。

                                               

                                              數據方面的考量還包括提供用于開發AI/ML 模型的訓練數據集的細節,以及在采用獨立外部測試數據支持驗證和確認[ 外部有效性(external validity)] 情況下的性能。一般來講,對于特定使用環境,具有足夠質量的數據將具備對采用AI/ML 方法所針對的人群的代表性,這一點很重要。重要的是有助于確保AI/ML 模型得到驗證,生成對模型使用可信的結果??煽啃曰顒影炞C軟件代碼和計算、驗證模型,以及評估驗證評價對使用環境的適用性。這些活動包括考慮測量模型預測的不確定性水平。在完成可信度活動后,可開展評價,以確定模型的使用是否足夠可信,以及在監管所涉范圍內,是否能夠接受模型。所涵蓋的問題包括:①利益攸關方目前使用的工具、流程、方法和規范的用例;②記錄可用于藥品開發的AI/ML 模型的開發和性能(例如,CONSORT-AI、SPIRITAI)[31,95] ;③針對具體使用環境選擇模型的類型和算法;④確定在什么情況下采用特定的方法驗證模型,并在特定的使用環境下測量性能(例如,選擇相關的成功標準和性能測量);⑤如何評價透明度和可解釋性,提高模型的透明度;⑥解決準確性和可解釋性的問題(例如,模型可能提供更高的準確性,同時在可解釋性方面存在局限的情況);⑦是否針對AI/ML 模型的開發選擇開源AI 軟件,采用開源AI 軟件時有哪些注意事項;⑧是否采用真實世界數據性能來監測AI/ML 性能。

                                               

                                              5 結語

                                               

                                              AI/ML 在醫藥產品開發、生產、上市后監測中的運用,呈現出在多種環境下,與多種類型的軟件、硬件一起使用的跨平臺(technology-agnostic) 特征。面對技術的不斷發展,監管機構需要與行業和利益攸關方達成共識,在推動相關技術運用的同時,充分認識到相關技術的風險和面臨的挑戰,通過與行業和利益攸關方協作,充分利用創新技術,共同推動AI/ML 在相關領域的運用。

                                               

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