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                                              從全球藥品監管科學視角看計算機建模與仿真新方法的發展現狀及趨勢
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                                              從全球藥品監管科學視角看計算機建模與仿真新方法的發展現狀及趨勢

                                              • 分類:新聞中心
                                              • 作者:中國食品藥品監管雜志
                                              • 來源:https://mp.weixin.qq.com/s/SCaeIgodYIUjKJ5zS-iRKQ
                                              • 發布時間:2023-08-21 15:20
                                              • 訪問量:

                                              【概要描述】計算機建模與仿真在提升藥物研發效能、創新監管科學發展中具有重要意義。本文首先從戰略視角分析了計算機建模與仿真在全球主要國家和地區的監管科學發展中的戰略地位,剖析了其在藥物研發與監管科學發展中的戰略意義。其次,本文以“科學界針對各種應用場景開發有價值的建模仿真科學工具,監管機構將有價值的科學工具轉變為有價值的監管科學工具,并形成更多數字化證據的運行機制”為牽引,對近期全球的創新探索進行了分類總結。最

                                              從全球藥品監管科學視角看計算機建模與仿真新方法的發展現狀及趨勢

                                              【概要描述】計算機建模與仿真在提升藥物研發效能、創新監管科學發展中具有重要意義。本文首先從戰略視角分析了計算機建模與仿真在全球主要國家和地區的監管科學發展中的戰略地位,剖析了其在藥物研發與監管科學發展中的戰略意義。其次,本文以“科學界針對各種應用場景開發有價值的建模仿真科學工具,監管機構將有價值的科學工具轉變為有價值的監管科學工具,并形成更多數字化證據的運行機制”為牽引,對近期全球的創新探索進行了分類總結。最

                                              • 分類:新聞中心
                                              • 作者:中國食品藥品監管雜志
                                              • 來源:https://mp.weixin.qq.com/s/SCaeIgodYIUjKJ5zS-iRKQ
                                              • 發布時間:2023-08-21 15:20
                                              • 訪問量:
                                              詳情

                                              引用本文

                                              趙宇,張靜,張春明*,張偉*.從全球藥品監管科學視角看計算機建模與仿真新方法的發展現狀及趨勢[J].中國食品藥品監管,2023(7):6-15.

                                               

                                              從全球藥品監管科學視角看計算機建模與仿真新方法的發展

                                              現狀及趨勢

                                              Development and Trends of New Methods for Computer Modeling and Simulation in Global Drug Regulatory Science

                                               

                                              趙宇

                                              圖靈 - 達爾文實驗室

                                              中科計算技術西部研究院

                                              ZHAO Yu

                                              Turing Darwin Laboratory

                                              Western Institute of Computing Technology

                                               

                                              張靜

                                              圖靈 - 達爾文實驗室

                                              ZHANG Jing

                                              Turing Darwin Laboratory

                                               

                                              張春明*

                                              中國科學院計算技術研究所

                                              ZHANG Chun-ming*

                                              Institute of Computing Technology, Chinese Academy of Sciences

                                               

                                              張偉*

                                              中國藥品監督管理研究會

                                              ZHANG Wei*

                                              China Society for Drug Regulation

                                               

                                              摘  要 / Abstract

                                              計算機建模與仿真在提升藥物研發效能、創新監管科學發展中具有重要意義。本文首先從戰略視角分析了計算機建模與仿真在全球主要國家和地區的監管科學發展中的戰略地位,剖析了其在藥物研發與監管科學發展中的戰略意義。其次,本文以“科學界針對各種應用場景開發有價值的建模仿真科學工具,監管機構將有價值的科學工具轉變為有價值的監管科學工具,并形成更多數字化證據的運行機制”為牽引,對近期全球的創新探索進行了分類總結。最后,為了推動我國計算機建模與仿真在監管科學、醫藥研發中深化應用,提出了面向未來的行動建議,即加快彌合跨學科思維方式差異,打造虛擬臨床試驗樣板,建立中國的應用場景清單,促進有價值的科學工具轉變為有價值的監管科學工具。

                                               

                                              Computer modeling and simulation is of great significance in improving the efficiency of drug research and development and fostering innovation in regulatory science. This paper first analyzes the strategic position of computer modeling and simulation in the development of regulatory science across major countries and regions globally from a strategic perspective, shedding light on the strategic significance in drug research and development and regulatory science. Secondly, the paper classifies and summarizes recent global innovative explorations using computer modeling and simulation. The classification and summary are based on the concept of "the scientific community developing valuable modeling and simulation tools for various application scenarios, while regulatory agencies turn those tools into valuable regulatory scientific resources, thus establishing an operational mechanism for digital evidence". Finally, in order to promote the wider application of computer modeling and simulation in China and guide the rapid development of pharmaceutical research and development, this paper puts forward future-oriented action suggestions. These include expediting the bridging of interdisciplinary thinking gaps, building a prototype of virtual clinical trials, establishing a list of demand scenarios specific to China, and facilitating the transformation of valuable scientific tools into valuable regulatory scientific resources.

                                               

                                              關 鍵 詞 / Key words

                                              監管科學 ;計算機建模與仿真 ;虛擬臨床試驗

                                               

                                              regulatory science; computer modeling and simulation; virtual clinical trial

                                              以計算機建模與仿真引導醫藥研發已經是一種全球共識的戰略選擇。計算機建模與仿真能夠通過提供不同于實驗和理論提供的觀點,通過精確的數字化模型生成的數字化證據來解鎖生物系統,服務于醫藥研發。人工智能已經是新一輪產業變革的核心驅動力。各國都在探索以人工智能技術為核心的計算機建模與仿真的新路線。以人工智能為代表的新一代信息技術與生命科學深入融合的趨勢越來越明顯,為復雜疾病的治療和精準模型的開發帶來了新的希望。其生成的數字化仿真模型在預測安全性、優化臨床試驗設計等各方面都展示出了潛力與價值。

                                               

                                              如何將計算機建模與仿真技術轉化為有價值的監管科學工具、藥物研發工具,需要清晰的戰略布局,需要在最佳實踐基礎上探索出切實可行的評估機制、監管標準。監管科學的創新發展是一項全球性議題。監管機構間相互分享經驗和最佳實踐非常重要。為此,本文總結分析了全球范圍內主要國家和地區的計算機建模與仿真技術在監管科學發展中的戰略地位、運行機制、最佳實踐,并在此基礎上提出了我國監管科學創新發展的幾點思考。

                                               

                                              01戰略選擇

                                              1.1 以計算機建模與仿真引導醫藥研發已經是一種全球共識的戰略選擇

                                              近幾十年各國不斷努力將計算機建模與仿真納入藥物發現、開發、設計和優化過程中。歐盟、美國、中國的藥品監管機構接受并鼓勵在監管過程中使用計算機建模與仿真。計算機建模的方法已被證明可以減少藥物成本和時間,也可以促進新藥的開發過程。藥物計量學模型,如群體藥代動力學(PK)、藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)和生理藥代動力學(PBPK),越來越多地被制藥公司使用,并被監管部門批準在藥品審批申請條件中替代臨床試驗[1]。

                                               

                                              近十年來,計算機建模與仿真的戰略地位顯著提升。計算機方法有潛力在科學和醫療創新中創造一場革命。在監管評估中逐步采用計算技術是邁向制藥業成功的新技術革命時代[1]。具體來說,可以從各國的戰略規劃中找到證據。

                                               

                                              2015年,歐盟發布“阿維森納路線圖”作為利用計算機模擬支撐生物醫藥產品研發的頂層計劃。在歐盟委員會資助下,讓來自35個國家的525名專家參與了為期18個月的協商一致進程,以制定這一研究和技術發展路線圖(圖1)[2]。此后,以“阿維森納路線圖”項目為基礎建立了阿維森納聯盟,不斷吸納這一領域的研究機構和企業成為聯盟會員,并持續推進歐盟醫藥政策變革。2020年,歐盟藥品局總部(HMA)和歐洲藥品管理局(EMA)管理委員會發布了《到2025年的歐盟藥品機構聯合戰略》(European Medicines Agencies Network Strategy to 2025)將“數據分析、數字工具和數字化轉型”列為6個戰略優先領域之一[3]。

                                              美國食品藥品監督管理局(FDA)2011年的戰略計劃“推進FDA監管科學”列出了開發和應用產品生命周期、風險評估和其他監管科學用途的仿真模型作為目標。2016年,美國國會敦促FDA與設備和藥物研發主辦方合作,在適當的情況下探索更多地使用電子計算機臨床試驗來推進新設備和藥物治療應用[4]。此后,FDA每年都將“模擬與仿真”作為年度計劃的優先事項,持續投入資源將計算模型從一種有價值的科學工具轉變為一種有價值的醫療器械監管工具[5]。

                                               

                                              2022年1月,工業和信息化部、國家發展改革委等九部門聯合發布了《“十四五”醫藥工業發展規劃》,提出“以新一代信息技術賦能醫藥研發。探索人工智能、云計算、大數據等技術在研發領域的應用,通過對生物學數據挖掘分析、模擬計算,提升新靶點和新藥物的發現效率”[6]。

                                               

                                              重大的戰略規劃往往伴隨著組織架構的調整。歐美地區都開始系統性調整藥品監管組織架構,發展監管科學工具。

                                               

                                              美國:2016年,FDA首席科學家辦公室批準成立建模與仿真工作組(ModSimWG),其主要目標是支持建模與仿真(M&S)在監管審查過程中的實施。建模與仿真工作組由近200名FDA科學家組成,匯集了整個機構的M&S科學家。領導層由來自FDA下屬中心[包括所有6個產品中心和國家毒理學研究中心(NCTR)]的2名代表和來自監管事務辦公室(ORA)的1名代表組成[5]。

                                               

                                              歐洲:2013年EMA在人用藥品委員會(CHMP)下成立了建模與仿真工作組(MSWG),設置了提高整個歐洲國家當局對建模和模擬方法的認識和水平等一系列目標。在2018年左右又進行了架構調整,EMA成立方法學工作組(MWP),整合生物統計學工作組(BSWP)、建模與仿真工作組、藥物基因組學工作組(PGWP)和藥代動力學工作組(PKWP)等工作內容[7]。

                                              1.2 為什么計算機建模與仿真技術是醫藥研發的重要戰略選擇

                                              計算機建模與仿真技術成為重要的戰略選擇,原因來自于醫藥研發者、審評者和研究者多方面需求。概括來說,醫藥研發者需要解決因療效不足導致臨床試驗失敗的新研發決策工具。審評者需要能加強腫瘤機制性認識的新監管科學工具。研究者提出了越是復雜疾病,越需要數字化建模手段的需求。

                                               

                                              第一,臨床試驗失敗率高的問題亟需方法創新?!鞍⒕S森納路線圖”中明確提出,生物醫學產品的開發與評估仍主要基于實驗而非計算機模擬方法。需要在體外、動物身上,然后在臨床試驗期間對患者進行長期而復雜的實驗,這將開發成本推到了不可持續的水平,扼殺了創新,并將醫療保健的成本推到前所未有的水平[2]。

                                               

                                              第二,以臨床價值為導向的藥品審評工作亟需方法創新。機制決定臨床結果。以高失敗率的抗腫瘤藥物研發為例,腫瘤發展機制、治療目標以及腫瘤微環境復雜性的探索對臨床成功具有重要意義。新藥開發始終要以患者需求為導向,需要加強對腫瘤疾病學的全面認識,在患者選擇中要考量精準人群分型,要通過應用科學工具助力新藥研發等[8]。

                                               

                                              第三,疾病的研究和治療取得新的突破亟需方法創新。人類疾病模型仍然是以模式動物為基礎。但是,動物疾病模型的發病過程、病理機制、發病狀態和愈后康復等與真實的人體環境存在較大差異。對人的整體生命活動規律的認知還停留在局部或碎片化階段,一些新發現仍是在“盲人摸象”。這導致醫學領域對大多數疾病的研究和治療并沒有革命性的突破。全面系統刻畫人類數字生命和全息人體,研制更逼近人類疾病真實世界的數字化人體疾病模型,是生命科學領域的世界前沿[9]。

                                               

                                              美國癌癥協會曾調研了90多位頂尖癌癥專家,描繪了腫瘤未來十年研究的藍圖,提出了近百項行動建議。其中一個重要觀點是,越是復雜疾病,越需要數字化建模手段。檢查腫瘤進化、預測治療耐藥性的計算方法和數學建模已經成為推進研究和臨床影響的有力方法[10]。

                                               

                                              在圍繞動物實驗的倫理問題日益增加的推動下,對可用于減少、改進和替代動物實驗的非動物方法、體外或計算機技術的興趣日益增加。此外,動物實驗在預測臨床結果的能力方面正在被嚴格修訂[11]。

                                              1.3 評價數字化證據是監管科學研究計算機建模與仿真技術的重要議題

                                              計算機建模與仿真技術對監管科學到底意味著什么?簡而言之就是計算機模型生成的數字化證據,可以作為監管證據,來減少、改善、替代傳統上通過體外、動物或人體試驗生成的證據(表1)[12]。監管科學需要形成評價數字化證據的標準體系,從而使技術驅動的可持續和安全的制藥業成為可能。

                                              02戰略實踐

                                              計算機建模與仿真的監管工具發展,正在走一條轉化路徑:科學界針對各種應用場景(Context of Use,COU)開發更多有價值的科學工具,監管機構將有價值的科學工具轉變為有價值的監管科學工具,并進而形成開發更多數字化證據的運行機制[13]。該運行機制形成了一個定義監管科學差距,開發新方法,積累新經驗與新知識,驗收數字化證據,進而形成規范、標準、指南的路徑推進計算機建模與仿真技術在監管科學領域的發展與應用落地(圖2)[14]。

                                              2.1 近期具有突破性的科學工具向監管科學工具轉化的國外實踐

                                              2.1.1 科學工具完成了向監管科學工具轉化的案例

                                              2022年9月,一家人工智能公司Unlearn獲得了EMA認可意見。EMA認可該公司的人工智能模型可以提高隨機對照臨床試驗的速度和效率。Unlearn的TwinRCT解決方案現在將控制臂尺寸減少了35%左右,允許更多的試驗對象接受實驗治療。該公司還在積極推進與FDA的溝通,希望獲得類似審核認可[15]①。

                                               

                                              2.1.2 正在由科學工具向監管科學工具轉化的案例

                                              以下3個模型工具均來自歐盟地區,均尚未獲得正式監管機構的批準,但開發商正處于與監管機構互動的不同階段。涉及的計算機建模與仿真技術的企業有:InSilicoTrials Technologies,Novadiscovery,GIGA In silico Medicine。

                                               

                                              (1)通用免疫系統模擬器(UISS)。該工具是在肺結核治療性疫苗劑量選擇方面提供數字化證據,用于為臨床試驗補充額外的證據。UISS是一個基于生理學和代理人的人類免疫系統模型。UISS‐TB包括肺結核感染的疾病模型組件、治療(待測試的治療性疫苗)效果組件,并在代表目標人群的虛擬人群中運行。該模型的目的是為確認性試驗選擇劑量,顯著減少Ⅱ期劑量反應試驗中的人體試驗[16]。

                                               

                                              (2)藥物心臟毒性測試的虛擬分析模型。該工具是在預測藥物的心臟毒性方面提供數字化證據,用于取代臨床試驗中產生的數據。Virtual Assay是一種基于人體的心臟電生理建模和仿真工具,關注即使在hERG檢測陽性和多通道效應的情況下,該藥物是否會導致人群中發生尖端扭轉型室性心動過速風險的科學問題[16]。

                                               

                                              (3)心肌生理學模型。該工具是用來模擬預測Ⅱ期臨床試驗中該藥物的目標人群特征,為優化Ⅲ期臨床試驗設計提供數字化證據,用于為臨床試驗補充額外的證據。該模型是一個基于定量系統藥理學(QSP)模型,用于識別藥物響應人群的生物標志物,輔助Ⅲ期臨床試驗設計中用于預測藥物的臨床效益[16]。

                                               

                                              監管機構還在不斷地對新模型工具進行溝通審核當中,未來將有更多的模型可能被獲批。

                                              2.2 發展能夠預測患者個體對疾病進展或者治療反應的特異性模型是一項重要議題

                                              醫藥研發的成本75%集中在動物和人體臨床試驗階段,臨床試驗階段更是“死亡之谷”。很多臨床前表現良好的藥物,在臨床Ⅱ期或Ⅲ期折戟。發展能夠預測患者個體對疾病進展或者治療反應的特異性模型是一項重要議題。2005年,歐盟在計算機模擬與仿真的戰略路徑上規劃的“阿維森納路線圖”的一個重要議題就是重視臨床轉化,特別是圍繞患者特異性模型來進行預測,提供臨床決策。通過探索虛擬患者、虛擬臨床試驗來有效補充臨床試驗,實現減少入組患者的數量,探索受試者間的差異如何影響治療反應,提高統計的顯著性,并給出建議的臨床決策。

                                               

                                              本文選取了部分正在研究中的科學工具案例逐一呈現。雖然這些工具目前還沒有轉化為監管科學工具,但是發展出高質量的監管科學工具的必由之路是由學界、工業界一起探索科學工具的創新。目前,在擴大患者入組標準、預測藥物臨床反應這些應用場景上,已經發展出了新的一部分數字化模型,特別是使用了人工智能方法,并取得了一定的研究結果。機器學習和人工智能相對于傳統的基于統計計算的算法工具的優勢在于,更具備潛能發現未被發現的潛在生物機制[17-18]。

                                               

                                              第一,利用人工智能工具擴大臨床試驗入組標準。斯坦福大學、基因泰克開發了一個開源的人工智能工具Trial Pathfinder,使用真實世界數據模擬已完成的非小細胞肺癌試驗,用于證明一些常見的入組標準,例如實驗室檢查指標,幾乎不會影響臨床試驗的風險比率。這意味著,有很多不符合最初試驗標準的人,也有可能從該治療方法中獲益。這為拓寬臨床試驗入組資格標準以解決特定患者群體在臨床試驗中代表不足的問題提供了新的思路[19]。

                                               

                                              第二,利用QSP模型生成虛擬患者模擬抗腫瘤免疫治療藥物效果的虛擬臨床試驗研究。美國約翰霍普金斯大學一項由美國國立衛生研究院(NIH)資助的研究項目,利用QSP模型生成黑色素瘤虛擬患者,對已開展的抗PD-1臨床試驗、抗CTLA-4臨床試驗、抗CTLA-4與PD-1聯合治療臨床試驗方案開展虛擬臨床試驗,捕捉在臨床中觀察到的各種各樣的腫瘤動力學,預測CTLA-4、PD-1和PD-L1的各種組合的中位反應。虛擬模擬結果顯示出與真實臨床試驗數據的良好相關性。研究希望通過定義不同生理參數的患者組合區分對不同類型療法應答的虛擬患者,從而為未來優化給藥方案、有效劑量選擇提供助力[20]。

                                               

                                              第三,多動癥的頭對頭虛擬臨床試驗。來自西班牙的研究人員使用了一種整合了人工智能、系統生物學、藥理學等知識開發的TPMS方法,以藥物和病理學的分子表征,建立了注意缺陷多動障礙(ADHD)成人患者和兒童/青少年患者的虛擬患者群,通過建立PBPK和QSP模型模擬兩個群體使用甲磺酸(Lisdexamfetamine)和哌甲酯(Methylphenidate)藥物的治療效果,最終使用人工智能進行數據分析識別兩種藥物之間的機制差異、患者隊列差異、患者間和患者內的反應變異性。該項目驗證了計算機技術可以促進對疾病的病理生理學和可用療法的分子作用機制的理解。從科學證據的角度來看,研究人員認為可用上述模型生成的電子證據來補充薈萃分析。計算機建模與仿真技術有助于加深對疾病的病理生理學和可用療法的分子作用機制的理解。該項目由武田制藥資助[21]。

                                               

                                              第四,美國加州大學圣地亞哥分校的醫學部、生物工程系、計算機科學系聯合開發了一種名為DrugCell的人類癌細胞深度學習模型進行藥物反應預測。DrugCell根據1235種腫瘤細胞系對684種藥物的反應進行了訓練。該模型生成了體外層面的計算模擬結果。研究人員利用臨床試驗數據,利用221名雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者對stom和CDK4/6抑制劑的反應預測做了概念驗證,證明可以利用來自體外數據訓練的深度學習模型預測真實世界患者的藥物反應[22]。

                                               

                                              第五,虛擬患者引擎研發項目。賽諾菲與德國某大學利用賽諾菲專有的疾病數據集(體外、體內臨床前數據集+臨床數據集),開發體外、離體或類器官虛擬患者模型,用于疾病相關的患者內分型、疾病分層生物標志物的預測以及新藥候選物與標準護理化合物和競爭對手化合物的虛擬直接臨床療效比較[23]。

                                               

                                              第六,利用疾病模型的電子證據推薦藥物適應癥。輝瑞與以色列公司Cytoreason合作,利用Cytoreason的疾病模型(機器學習技術、遺傳學、基因組學、蛋白質組學、醫學文獻)分析CCR6蛋白的生物學特性,基于Cytoreason的分析結果,輝瑞確定靶向CCR6蛋白的最佳方法以及受CCR6抑制劑影響最大的疾病,即炎癥性腸?。↖BD)。輝瑞的該藥物于2020年7月進入Ⅰ期臨床試驗,首個適應癥就是IBD。

                                               

                                              第七,在國內,北京大學腫瘤醫院聯合圖靈-達爾文實驗室計算醫學團隊開展了一項平行的前瞻性的虛擬臨床試驗研究。該研究利用計算醫學技術建立基于組學生物信息的腫瘤藥物療效預測的新方法,使受試者同時進入真實的隨機對照試驗和虛擬臨床試驗,評估虛擬臨床試驗與真實臨床試驗結果的一致性。研究的意義在于對新技術生成的數字化證據進行評估,驗證技術可信度,為未來設計臨床試驗、精準匹配患者人群提供證據基礎。

                                              2.3 科學工具向監管科學工具的轉化機制

                                              從上述案例中,筆者還歸納提煉了歐盟等地區在將科學工具轉化成監管科學工具、研發決策工具中的一些內在運行機制。

                                               

                                              第一,各利益方全程同步參與研究,將研究過程及時總結,以發表論文等形式做公開披露,是歐盟地區做創新工具轉化的一種工作機制。

                                               

                                              第二,FDA、EMA認識到,由于計算機模擬試驗是一類具有顛覆性創新的新方法,利用應用場景引導科學工具向監管科學工具轉化,是一種非常有用的機制。各方可以針對具體使用場景展開監管科學工具轉化的討論[18]。

                                               

                                              第三,以患者為中心是醫藥研發的第一價值理念,計算機建模與仿真需要重視臨床轉化。從實際案例中可以發現,探索虛擬患者、虛擬臨床試驗,從實際觀察建立對模型可用性的信心是一項非常重要的事項。

                                              03面向未來的行動思考

                                              3.1 加快彌合跨學科思維方式的差異

                                              利用好計算機模擬技術,離不開醫學科學家、生物學家、藥理學家、生物化學家、生物物理學家、生理學家、計算機科學家的協同工作??鐚W科研究帶來的最大挑戰之一是如何彌合認識論的差異。

                                               

                                              第一,需要找到異中求同的最大公約數。醫學科學家需要避免過于苛刻的評價思維。計算機模擬技術在體外、體內、臨床試驗上產生的作用強度需要有遞進過程,當下必須要利用計算機模擬技術產出大量、多樣化的證據,來建立進行藥物研發關鍵決策的信心。對計算機模擬技術的預測準確性提出過于苛刻的要求,例如不能產生有偏差的預測結果,必須百分百預測正確才能算合格的思維方式需要避免。有必要允許計算機模擬技術產出多樣化的數字化證據,來逐步建立對模型可用性的信心[2]。

                                               

                                              第二,在溝通中形成共識,在共識中促進轉化。成立工作組是產生共識的一個非常好的工具。歐盟在“阿維森納路線圖”發布后即成立了阿維森納實踐社區,歐洲地平線計劃不僅資助研究課題,還在2020年資助成立了Silico World在線聯盟社區,廣泛開展促成相關利益方形成共識的工作[2,13]。在國內,也可以借鑒這種運作方式,促進監管機構、產業界、臨床研究機構與新興技術之間的相互理解,降低技術向應用實踐轉化的壁壘。

                                               

                                              第三,盡可能發展、識別具有可解釋性的模型。更好地實現跨學科的融合,計算機建模與仿真不僅需要預測得準,還需要提供解釋,為什么會發生這樣的事情。在2021年意大利那不勒斯舉辦的IMMUNOTHERAPY bridge會議上,腫瘤免疫學者們就提出了希望:我們要了解一種治療方法為什么有效,或者為什么無效,以此來揭示抗腫瘤免疫的復雜性。將多組學的分子數據與臨床數據相整合,構建可用的、可解釋的模型,來獲得具有生物學意義的有關藥效作用、機制洞見、潛在生物標志物的信息[24]。從全球來看,利用人工智能方法,從數據驅動的模型中預測藥物對臨床結果的因果效應,依然是一個難題。人工智能生成的疾病數字化模型需要具備生物學意義的可解釋性,系統性提升預測藥物療效與安全性的能力[25]。

                                              3.2 打造虛擬臨床試驗樣板,探索高級別數字化證據

                                              3.2.1 虛擬臨床試驗可以貢獻什么

                                              計算機模擬技術在體外、體內、臨床試驗上產生的作用強度逐級遞增。生成虛擬患者,開展虛擬臨床試驗,在患者藥物反應預測、新標志物發現、患者亞組分層上產出高級別的數字化證據,來實現有效補充甚至部分替代臨床試驗,是業界對計算機建模與仿真進行臨床轉化、服務臨床試驗的一個重要戰略目標。

                                               

                                              虛擬臨床試驗未來可用于指導臨床試驗設計;補充現有的臨床試驗代表性不足人群的試驗(例如罕見?。?;使用Ⅱ期臨床試驗結果預測Ⅲ期臨床試驗,以減少入組患者數量。這是減少臨床試驗持續時間、提升臨床試驗成功率、提高臨床決策質量的有效手段[26]。

                                               

                                              3.2.2 我們如何行動

                                              實現道路必然不是一帆風順,從科學工具轉化為監管科學工具、研發決策工具,需要各方的努力。

                                               

                                              倡議監管科學部門、藥廠、臨床研究機構與技術提供方,組建跨學科項目組,合力開展證明虛擬臨床試驗可靠性的研究項目。

                                               

                                              對于行業應用者來說,相對于就模型談論模型,讓非計算機科學的人員弄明白建模算法背后的機制,更加關注開展廣泛的創新研究項目,從實際觀察建立對模型可用性的信心。

                                               

                                              倡議藥廠選擇已有的臨床試驗(無論是成功的,還是失敗的),使用計算醫學技術進行回顧性評估,比較計算機模擬產生的電子證據結果與人體內試驗獲得的結果的一致性,建立對模型可用性、可靠性的信心。

                                               

                                              更為創新的做法是,設計平行、前瞻性的虛擬臨床試驗,患者可以同時進入真正的臨床試驗與計算機模擬的虛擬臨床試驗,根據平行臨床試驗產生的觀察結果進行測試,將虛擬臨床試驗的預測結果跟真實世界的結果比對,生成高級別的電子證據,促進監管科學工具與研發決策工具的轉化落地。

                                               

                                              當我們重復多次(包含模型訓練、優化與驗證)并且累積了大樣本量后,生成的虛擬患者數據庫和前瞻性的電子證據,可與現有的專家意見、文獻意見,一起優化指導臨床試驗設計,逐步實現補充、優化、替代臨床試驗的目標。在實施路徑上,可以首先在藥物適應癥探索、罕見病領域開展。

                                               

                                              倡議監管科學部門與臨床研究機構、藥廠密切配合,選擇在研的臨床試驗啟動前瞻性的虛擬臨床試驗,從藥物對象的選擇、解決的具體科學問題、應用場景的確定等方面創新試點,在具體的實例當中進行多方研判,試點中探索評估和認證框架。尤其是在罕見病方面,由于可納入的患者資源稀缺,虛擬和真實患者相結合的復合型臨床試驗符合以患者為中心的價值理念。針對這一目標,可進行專門的研究工作。

                                               

                                              希望技術提供方在虛擬臨床試驗項目中,不僅能夠預測臨床結果,還要揭示一個臨床試驗為什么成功,為什么不成功。通過加強對疾病生物學的理解,來系統性地提升藥物研發效能。

                                              3.3 建立中國應用場景清單,促進有價值的科學工具轉變為有價值的監管科學工具

                                              由于計算機模擬試驗是一類具有顛覆性創新的新方法,FDA、EMA也認識到,利用應用場景引導科學工具向監管科學工具轉化,是一種非常有用的機制。各方可以針對具體使用場景展開監管科學工具轉化的討論。也就是在具體的應用場景下,確認模型產生的數據證據是否可以有效地支持決策,來建立使用模型的共識。

                                               

                                              從全球藥品發展的戰略層面,在藥物開發中使用計算機模擬與仿真的重要地位逐步呈現。全球主要國家在沒有成熟的監管指南情況下,都在基于通用評估框架的基礎上,利用應用場景清單法,推動產出監管科學最佳實踐。

                                               

                                              因此,呼吁征集中國的應用場景清單,通過清單,將先進科學工具下沉到藥品研發的具體問題場景中,解決真實的困難,從而將虛擬臨床試驗這種顛覆性創新方法融入藥物研發的價值鏈中。

                                               

                                              注:①該意見由EMA 的人用藥品委員會根據科學建議工作組(SAWP)的意見給出,認可意見表示基于數字技術的方法,可以用于支持醫藥產品的批準。

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